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解析2010版《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》


北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院 王志杰、王洁

  美国国立综合癌症网络(NCCN)制定的临床实践指南是目前我国肿瘤诊疗的主要参考指南。随着最新的非小细胞肺癌(NSCLC)循证医学证据的公布,《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2010版)》(以下简称《指南》)也进行了相应的更新。下面就《指南》的更新作简要概述。

分期修订

  《指南》采用了2009年国际肺癌研究学会(IASLC)推荐的最新TNM分期系统。该分期系统纳入分析的NSCLC病例数达68463例,修订主要体现在T分期和M分期中,N分期无变化,具体包括:①肿瘤≤7cm为T2,>7cm为T3,同时将T1和T2各分为a、b两个亚组,即T1a≤2cm,T1b>2cm且≤3cm,T2a>3cm且≤5cm,T2b>5cm且≤7cm;②原发肿瘤所在同一肺叶内有单个或多个卫星结节由T4降级为T3,同侧非原发肿瘤所在肺叶单个或多个结节由M降级为T4;③恶性胸水或恶性心包积液由T4升级为M1a,远处转移变更为M1b。总体分期也相应更新,T2aN0M0和T2aN1M0分别由ⅠB、ⅡB期变更为ⅡA期,T4N0~1M0由ⅢB期降级为ⅢA期。

  新的TNM分期系统更好地体现了不同期别的预后差异,但因其主要建立于回顾性分析的基础上,对预后的影响尚需后续研究的进一步验证。

早期NSCLC的治疗

  手术切除

  根治性手术是早期NSCLC患者的首选治疗手段,但对部分基础条件差的患者无法行根治性手术,若能行根治性放疗或局限性手术切除,可提高其5年生存率。因此,《指南》推荐,对于Ⅰ期和Ⅱ期纵隔淋巴结阴性而因医学原因不能手术者,可行根治性放疗或局限性手术切除(2A类推荐),并对手术和放疗原则进行了限定。其中,局限性手术切除包括肺段切除术(首选)或楔形切除术,仅用于三类特殊人群:①可保留肺组织很少或者因其他重要合并症而不能接受根治术;②周围型结节≤2cm,并至少符合组织学类型为单纯细支气管肺泡癌或CT显示结节磨玻璃样改变≥50%中的一项;③影像学随诊证实肿瘤倍增时间≥400天(2B类推荐)。

  辅助治疗

  《指南》进一步明确了术后辅助治疗的应用人群。《指南》不再推荐将辅助化疗作为ⅠA期及非高危ⅠB期患者的治疗选择。ⅠA期术后切缘阳性的患者实际上仍属于早期,二次切除成为首选的治疗方式,直接同步化放疗仅作2B类推荐,无论手术还是化放疗后均不再建议行辅助化疗。对于ⅠB期切缘阳性的治疗以及Ⅱ期的辅助化疗,《指南》无更新。

  高危ⅠB在原有基础上新增了肿瘤>4cm、脏层胸膜受累、Nx(无法评价淋巴结状态)三项。根据CALGB 9633研究的亚组分析结果,《指南》建议对肿瘤>4cm的人群进行术后辅助化疗。脏层胸膜受累提示手术切缘距离肿瘤偏近,可能导致切除不充分,而Nx则提示淋巴结可能清扫不足,该二人群的复发风险高于非高危ⅠB期患者,因此建议予以辅助化疗,但是《指南》并未提供高级别的循证医学证据。

  对于有不良因素(淋巴结清扫不充分、淋巴结囊外侵犯、多站淋巴结阳性以及切缘不足)并且切缘阴性的ⅡA、ⅡB期患者的同步放化疗,由于专家组意见分歧较大,《指南》中推荐级别降为3类。

  T3Ⅱ期的治疗

  《指南》中T3Ⅱ期的概念有所拓展,包括了>7cm的肿瘤、同一肺叶卫星结节(原属于T4)以及直接侵犯胸壁或纵隔胸膜的T3。T3>7(肿瘤>7cm)、T3 satell(同一肺叶中有分开的结节)的治疗模式为完全性切除+术后辅助化疗。对于侵犯胸壁、纵隔或接近气管的T3Ⅱ期肺癌,如果术前评价为可切除,首选肺叶或全肺切除和纵隔淋巴结清扫。如果术前评价为不可切除,首选同期放化疗,2~3个周期化疗和40Gy放疗后重新评估手术切除可能性,如果可切除则行手术,如果不可切除则继续放化疗。

局部晚期NSCLC的治疗

  局部晚期NSCLC主要指ⅢA期、ⅢB期肿瘤,包括侵犯胸壁、接近气道或纵隔重要脏器(T3~4),N2或N3站淋巴结阳性,以及肺上沟瘤和孤立肺结节。

  ⅢA期的治疗

  ⅢA期NSCLC具有手术根治的可能,多学科综合治疗仍然为推荐治疗模式,《指南》更新也集中于探讨最佳治疗模式。

  对T4N0~1ⅢA期患者,首先应由有经验的外科医生评价手术可能性,对可切除肿瘤的首选治疗手段为手术(1类推荐),也可选择术前行新辅助化放疗或化疗(2A类推荐),以达到降期及减少潜在微转移、改善无病生存的目的。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,推荐术后放疗和含铂方案化疗。

  N2淋巴结阳性包括两类,一为“偶然性”N2阳性,即术前未发现而在术后病理检查中发现阳性;另一为术前即已评价为N2阳性。对于“偶然性”N2阳性者,仍然推荐术后辅助化疗序贯放疗,因为局部复发是其最常见的复发模式,放疗应尽早开始,实际上部分中心的术后放疗照射野包含了切缘以减少局部复发。基于此,《指南》将原术后“纵隔放疗”中的“纵隔”二字删除,改为“术后放疗”。对于术前即已评价为N2阳性者,《指南》重新阐述了T3N2M0的治疗,对T3>7仍然建议在新辅助化放疗或诱导化疗后进行手术可能性评估,而对其他T3N2M0则推荐行根治性同步化放疗,不再中途进行手术可能性评估。研究已证实,对N2阳性的NSCLC,诱导化放疗后外科切除不能提高总生存率,亚组分析显示,接受肺叶切除者生存优于直接同步化放疗,但全肺切除者生存则劣于直接同步化放疗。因此,《指南》不再推荐对这部分患者考虑手术。

  ⅢB期的治疗

  《指南》采用了新TNM分期系统,对ⅢB期NSCLC的表述也有了相应更新,主要包括:可切除不伴卫星灶的肿瘤(T3~4N0~1M0)进入ⅡB或ⅢA期,伴胸腔积液的肿瘤进入Ⅳ期,不伴胸腔积液、不可切除的肿瘤以及N3肿瘤仍为ⅢB期,这四部分的处理与2009版NCCN指南基本一致。原可切除伴卫星灶的NSCLC,根据卫星灶所处肺叶不同分别进入ⅡB、ⅢA或Ⅳ期,其治疗见肺结节部分。

  肺上沟瘤的治疗

  肺上沟瘤位置较为特殊,因此被单独列出。肿瘤若直接侵犯脊柱或椎管、臂丛神经上干(颈8或以上)或包绕锁骨下动脉为T4,而无上述证据时则为T3。由于T3或T4有时难以区分,所以2009版NCCN指南未将二者区别对待。但实际上,T3期肺上沟瘤是明确可切除的,因此,《指南》对这部分肿瘤单独列出了治疗流程,即同步化放疗后行手术切除,并序贯辅助化疗。T4期肺上沟瘤则被分为可能切除和不可切除两组,后续的治疗流程与2009版NCCN指南一致。

  肺结节的处理

  肺内的转移性结节虽称之为“转移”,但与恶性浆膜腔积液或其他脏器转移相比,预后明显不同,可手术切除,有治愈的可能。根据新分期系统,《指南》将肺内的转移性结节细分为三种:与原发灶同一肺叶(T3)、同侧肺但不同肺叶(T4)以及对侧肺内转移(M1a),并分别提出了治疗原则。

  对于前二者,如果原发灶可切除,《指南》推荐行手术治疗,对术后切缘阴性者行辅助化疗,对切缘阳性、能耐受者建议行同步化放疗。对于对侧肺内转移,《指南》推荐了两种治疗模式。一为术前行新辅助治疗(包括诱导化放疗或诱导化疗),术后切缘阴性者可观察,或根据患者对术前化疗的敏感性和耐受性选择辅助化疗方案;切缘阳性者若术前未行放疗,术后应先行放疗,否则进行挽救化疗。另一为直接手术治疗,对术后切缘阴性者行辅助化疗,切缘阳性者则行同步化放疗序贯化疗。对于孤立性肺转移,如果原发灶和转移灶均可治愈,《指南》推荐均按原发癌分别进行处理。

复发和转移性NSCLC的治疗

  由于恶性胸腔积液或心包积液的治疗和预后与晚期NSCLC更加接近,因此新TNM分期系统将其列为Ⅳ期,其处理原则也与步更新。

  孤立脏器转移

  众多研究证实,孤立的脑转移可以从手术中获益,加用全脑放疗(WBRT)能延长总生存期,因此《指南》将手术切除脑转移灶+WBRT列为1类推荐。一项荟萃分析显示,对于有1~3个脑转移灶的患者,WBRT后加用立体定向放射放疗(SBRT)可以延长总生存期,但有可能增加神经系统损伤,这方面证据尚不充足,因此《指南》将WBRT后加用SBRT仅作为2B类推荐。对于不能接受脑转移灶手术的患者,仍然推荐给予SBRT±WBRT(2A类推荐)。

  孤立的肾上腺转移约占肺癌病例的33%,关于是否可先行转移灶切除,专家组分歧较大,因此《指南》仍作为3类推荐。另外,由于放疗(三维适形放疗或SBRT)或射频消融对于不能手术的早期肺癌可以带来积极的生存获益,因此《指南》对肾上腺转移灶的处理由“切除”改为“局部治疗”,即除手术之外尚可选择放疗或射频消融等治疗方法。

  对于解剖学上可切除但由于其他原因无法手术的患者,《指南》建议采用SBRT处理原发灶,但由于尚缺乏高级别的临床证据,因此仅作为2B类推荐。对于解剖学上不可切除者,《指南》无更新。

  一线治疗

  近年来,随着诸多临床研究结果的公布,Ⅳ期NSCLC一线治疗的选择范围明显扩大。《指南》根据患者体能状况(PS)对一线治疗做出了相应推荐。

  对于PS为0~1的晚期NSCLC有5种推荐:化疗(1类推荐)、对适合人群的贝伐珠单抗+化疗(2A类推荐)、对适合人群的培美曲塞+顺铂(1类推荐)、西妥昔单抗+长春地辛/顺铂(2B类推荐)、对表皮生长因子受体(EGFR)突变者的厄罗替尼(2A类推荐)。在前四条推荐中,《指南》基于研究数据更新对部分适合人群及推荐级别进行了修改,例如,将“无脑转移”从贝伐珠单抗适合人群中去除,明确指出培美曲塞+顺铂不适用于鳞癌患者,西妥昔单抗联合化疗的推荐级别降为2B类。《指南》再次明确推荐对EGFR突变者使用厄罗替尼。已有多项研究证实,EGFR突变者接受吉非替尼或厄罗替尼一线治疗可能获得较好疗效。来自亚洲的IPASS研究显示,EGFR突变者接受吉非替尼一线治疗的疾病进展风险较紫杉醇+卡铂治疗低,但无突变者则相反。

  对于PS≥2的晚期NSCLC,《指南》主要有两方面变化。首先,对于PS为2的患者,可选择铂类为基础的两药联合化疗,但应选择性给予足量顺铂,因为这部分人群对化疗的耐受性可能较差。其次,IPASS研究的入组患者中包括了PS=2的晚期NSCLC患者,这部分人群若存在EGFR突变,一线使用吉非替尼仍可获益。另外,日本的一项Ⅲ期研究显示吉非替尼一线治疗获益同样存在于PS为3~4的人群。由于吉非替尼在美国未上市,因此《指南》推荐同类的厄罗替尼一线用于EGFR突变的PS≥2的晚期NSCLC患者。从《指南》看,厄罗替尼适用于EGFR突变的各种PS评分的患者,但数项研究结果显示,KRAS突变的患者不能从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗中获益,因此《指南》再次强调对于这部分人群应首先考虑厄罗替尼之外的治疗。

  维持治疗

  由于一线化疗仅持续4~6个周期,后续是观察还是维持治疗成为近年关注焦点之一,诸多的临床试验也应运而生。《指南》根据这些研究结果指出,维持治疗或观察均为可行,并将维持治疗分为两类:①继续维持治疗,指在一线治疗4~6个周期之后,如果无疾病进展,使用至少一种一线治疗曾用药物进行治疗;②换药维持治疗,指在一线治疗4~6个周期之后,若无疾病进展,使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。目前尚无证据支持传统的细胞毒药物可用于继续维持治疗。基于ECOG 4599、FLEX、JMEN研究,《指南》推荐的继续维持治疗药物包括:①贝伐珠单抗(1类推荐),但须在4~6个周期含铂两药化疗联合贝伐珠单抗治疗后使用;②西妥昔单抗(1类推荐),但须在4~6个周期顺铂+长春瑞滨联合西妥昔单抗治疗后使用;③培美曲塞(2B类推荐),仅针对非鳞癌患者。对于换药维持治疗,《指南》推荐级别均不高:①培美曲塞(2B类推荐),仅针对非鳞癌患者;②厄罗替尼(2B类推荐);③多西他赛(3类推荐)。前二条推荐证据来自JMEN研究和SATURN研究。多西他赛维持治疗的证据不足,专家组意见分歧较大。

  二线治疗

  厄罗替尼已被《指南》推荐用于EGFR突变患者的一线治疗,那么失败后治疗方案如何选择,目前尚无高级别的循证医学证据可供参考。由于铂类是治疗NSCLC的主要用药,其疗效明确,轻易放弃会比较可惜。因此,专家组认为一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合方案(2B类推荐)。另外,BR.21研究亚组分析显示,EGFR突变患者有可能从厄罗替尼二线治疗中获益,而且获益人群包括PS为3的患者,因此,专家组认为PS=4的患者也可能会从中获益,但仅限于EGFR突变的人群。

  培美曲塞二线治疗疗效与多西他赛相当,但不良反应较少,《指南》指出培美曲塞用于腺癌和大细胞癌患者的治疗优于多西他赛。

检查及随访

  《指南》对这部分的修改不多,主要包括三个方面:①拟行手术的周围型孤立性癌结节,发生淋巴结转移的几率很低,应避免行术前有创检查,因此《指南》推荐对这部分人群首选在术中进行支气管镜检查,但出于谨慎,仅限于IA期(周围型T1abN0)人群;②支气管内镜超声-透壁针吸活检(EBUS-TBNA)已经被证实在疾病分期和纵隔病灶诊断方面具有优势,与CT及正电子发射断层成像(PET)相比具有更高的敏感性和特异性,因此《指南》建议在对Ⅰ期和Ⅱ期患者治疗前的评估检查方法中增加该检查(2B类推荐);③由于目前尚无有力证据支持PET或脑MRI用于常规随访,因此《指南》不推荐这两项检查用于常规随访。

  在新的NSCLC TNM分期系统公布后,2010版《指南》可谓“千呼万唤始出来,犹抱琵琶半遮面”。基于一些高级别的循证医学证据,《指南》推荐了许多新的治疗方式,但仍有相当一部分未达成共识,尚需要更多的临床试验验证和支持。当然,对于《指南》更新,国内学者也应该选择性地接受,在制定中国版指南时参考更多国内研究的证据,以更好地适用于中国人群。

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