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指南小更新,临床大变革
2012V1版NCCN结肠癌指南更新解读


中山大学肿瘤防治中心结直肠科 陈功、万德森

  美国国立癌症综合网络(NCCN)肿瘤学实践指南是目前全球最富盛名的癌症诊疗指南,在我国也得到了广泛认可,并成为现今临床肿瘤学实践的重要指导,得到了广泛应用。近期,NCCN发布了其2012年第一版(2012V1)的结肠癌指南(英文版全文见:www.nccn.org)。和2011V3版比较,尽管变动不多,但从影响临床实践标准的角度看,今年的更新,无疑就像几颗重磅炸弹,在业界掀起了很大的震动。本文将所涉及的更新作一概述。

更新1:Ⅱ期结肠癌:细胞分化差的dMMR肿瘤,不再列为“高危”

  危险因素决定Ⅱ期结肠癌治疗方案

  Ⅱ期结肠癌包含了异质性很大的一个群体,预后迥异,对辅助化疗的获益也很不一致。理论上说,预后越差的结肠癌,从化疗的获益可能越大。为了明确哪些Ⅱ期患者更能从术后辅助化疗获益,近年来出现了一个新名词,即“高危Ⅱ期结肠癌”。顾名思义,这个群体较其他的Ⅱ期患者预后更差。

  在2011年之前已有共识,具有任一高危因素的Ⅱ期患者,建议含奥沙利铂的辅助化疗;没有高危因素的Ⅱ期患者,如要辅助化疗,氟尿嘧啶类单药即可。

Ⅱ期结肠癌复发高危因素
  • T4(穿透肠壁全层或浸润周围脏器/结构)
  • 3~4级分化,除外微卫星高度不稳定性肿瘤(MSI-H)
  • 血管/淋巴管浸润
  • 神经周围浸润
  • 肠梗阻
  • 局部穿孔
  • 切缘阳性或不确定
  • 送检淋巴结<12枚

  •   dMMR结肠癌不再“高危”

      2009年以后,关于Ⅱ期结肠癌化疗获益的研究又有重大斩获。首先是发现错配修复蛋白缺失(dMMR)(微卫星高度不稳定(MSI-H))是预后良好的标志;其次是发现dMMRⅡ期结肠癌不能从氟尿嘧啶辅助化疗中获益,且可能有相反作用。

      因此,2010年以来,指南推荐拟行氟尿嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠癌患者均应接受MMR检测,如属于dMMR,则无需化疗,单纯观察即可。

      病理学界一直以来就发现dMMR结肠癌具有“MSI-H样病理特征”,包括:肿瘤内淋巴细胞浸润(每个高倍视野超过3个淋巴细胞),瘤周Crohn(克罗恩)样淋巴细胞浸润(肿瘤边缘淋巴组织/滤泡形成),黏液腺癌/印戒细胞癌分化,隋样生长方式,右侧结肠多见等。

      一般而言,癌细胞分化差是预后不良的特征,属于复发高危因素。但是,如前所述,dMMR结肠癌,尽管细胞分化差(黏液腺癌/印戒细胞癌),总体预后却较好。

      因此,根据2012V1版NCCN指南,在依据高危因素(组织分化)判断Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗时,应除外dMMR/MSI-H群体。

    更新2:mCRC靶向治疗:FOLFOX+西妥昔单抗被删除

      也许是基于OPUS研究结果,NCCN指南在2009V2版更新时首次将FOLFOX/XELOX+西妥昔单抗推荐用于转移性结直肠癌(mCRC)的一线治疗。

      然而,2009年的大型Ⅲ期随机对照COIN研究却在业界掀起轩然大波。基于COIN研究及其亚组分析结果,2010V1版指南删除XELOX+西妥昔单抗推荐。当时业界认为,卡培他滨可能与西妥昔单抗存在拮抗。

      时隔一年,另一项大型Ⅲ期随机对照研究NORDICⅦ试验结果公布,研究者认为,奥沙利铂可能也不是西妥昔单抗的理想化疗配伍。

      此时业界开始思考西妥昔单抗与奥沙利铂的配伍拮抗问题,一种猜测认为,奥沙利铂通过快速持续激活Src而激活表皮生长因子受体(EGFR)通路,从而绕开了西妥昔单抗对EGFR通路的抑制。

      综上所述,西妥昔单抗与奥沙利铂联合的研究数据很不一致,只有Ⅱ期试验OPUS得出阳性结果,但西妥昔单抗带来的PFS额外获益也很微小(7.7对7.2月,仅延长了15天),而且最终的OS并没获益;而另外两项大型Ⅲ期试验COIN和NORDICⅦ结果更是出乎意料。这可能是NCCN指南删除FOLFOX+西妥昔单抗用于mCRC治疗主要原因。

      尽管NCCN指南已经删除,但是英国国家健康与临床优化研究所(NICE)指南仍在推荐这一治疗方案。关于西妥昔单抗与含奥沙利铂化疗方案的配伍,科学上还有很多悬而未决的问题,相信也将是近几年业界研究的热点,值得关注。

    更新3:转移瘤可R0切除的mCRC:术后化疗参照Ⅲ期结肠癌辅助化疗

      由于治疗理念、技术手段以及有效药物的更新,包含转移瘤(例如肝、肺)在内的可以完全切除(R0)的mCRC治愈率明显提高。

      根治性切除+围手术期(术前新辅助+术后辅助)化/放疗,已经是此类疾病的公认治疗模式。

      目前已达成共识的是围手术期化疗疗程,一共6个月。但关于Ⅳ期R0切除术后辅助化疗的药物和方案选择,则一直存有争议。

      一种观点认为,尽管转移瘤可以R0切除,但毕竟已经发生转移,疾病本质属于Ⅳ期。因此,Ⅳ期疾病的药物和方案可用于这类情况的化疗。而另外一种观点则认为,Ⅳ期肿瘤R0切除后的化疗应该参照Ⅲ期疾病的术后辅助化疗。

      由于奥沙利铂是目前Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准药物,而伊立替康不能用于辅助化疗,因此,对Ⅳ期肿瘤R0切除术后的辅助化疗,争论焦点在于,是否只能使用含奥沙利铂的方案(FOLFOX或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(如FOLFIRI)。

      一直以来,第一种观点占主流。在2010年以前的NCCN指南里,转移瘤R0切除后的药物和方案推荐,一直采用“晚期转移性疾病的有效化疗方案”。

      但近年来情况发生了变化。首先,EORTC的Ⅲ期临床试验EPOC证明,可切除肝转移患者围手术期化疗加手术(术前术后各6周期FOLFOX4化疗)与单纯手术相比,3年无瘤生存率提高9.2%。这项研究提示,和Ⅲ期结肠癌一样,奥沙利铂能给转移瘤R0切除后Ⅳ期患者带来额外获益。另一项Ⅲ期试验比较了FOLFIRI和5-FU/LV在mCRC患者肝转移瘤R0切除术后的辅助化疗疗效,结果发现,伊立替康并未带来额外生存获益(Ychou M, Ann Oncol 2009)。

      综上资料,业界渐渐接受Ⅳ期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗,似乎应参照Ⅲ期结肠癌来进行,指南也进行了相应的更新。2011年指南推荐,如果接受了新辅助化疗并证明有效者重复新辅助化疗,否则推荐FOLFOX。2012年V1版进一步更新为,转移瘤直接手术切除者(含同时性的原发瘤切除)术后辅助化疗“完全参照Ⅲ期结肠癌进行”;接受了术前新辅助化疗并证明有效者,重复术前化疗方案。

      和另外两点更新相比,Ⅳ期mCRC肿瘤R0切除术后的辅助化疗的更新循证医学证据最不充分。这个领域目前尚缺乏大规模临床试验数据,更多是经验的外推,争议仍存。

      以上三点即为2012V1版NCCN结肠癌指南的最重要更新,其带来治疗标准的改变,必将对日常临床实践产生深远影响。

      由于近5年来结直肠癌的治疗进入平台期,缺乏重大的突破和发现,在一次指南的更新中能同时包含如此多的改变临床标准的推荐,实为近几年所罕见,值得从事结直肠癌诊治的肿瘤医生在临床工作中探索和验证,最终让患者获益。

    治疗指南
    临床诊疗指南肠外肠内营养学分册
    中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南
    中国新生儿营养支持临床应用指南
    神经系统疾病营养支持适应证共识、神经系统疾病肠内营养支持操作规范共识
    恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识
    肠屏障功能障碍临床诊治建议
    外科患者胶体治疗临床应用专家指导意见
    美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(国际版)
    美国国家癌症综合网络(NCCN)临床实践指南(中国版)
    美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床指南
    欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南
    欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南
    美国东部创伤外科学会创伤患者营养支持实践治疗指南
    美国感染病学会(IDSA)实践指南
    美国长期护理机构居住者发热及感染评估指南
    中国抗菌药物临床应用指导原则
    儿童社区获得性肺炎管理指南(试行)概要
    美国国家癌症综合网络(NCCN)《非小细胞肺癌临床实践指南》
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    欧洲《恶性胸膜间皮瘤诊疗指南》
    学术会议
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