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2011年《NCCN胰腺癌临床实践指南》(中国版)解读

北京协和医学院、北京协和医院基本外科 赵玉沛


  胰腺癌是一种恶性程度极高、预后极差的消化系统肿瘤,其发病率逐年升高,患者的长期生存情况让人扼腕长叹。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)由美国21家顶尖肿瘤中心组成,通过制定、推广临床实践指南,努力为肿瘤患者提供最佳的临床诊治建议。《NCCN胰腺癌临床实践指南》(以下简称《指南》)在胰腺外科界具有很高的权威性,并被广泛接受,已于2010年正式引入我国,得到了国内胰腺疾病学界的广泛认同。日前,基于2011年英文版《指南》并由国内众多医疗机构参与修订的2011年《指南》(中国版)正式推出,该指南更新了研究结果,更适合我国国情,方便我国医师使用。本文对其中的要点进行解读,以期进一步提高我国胰腺癌诊治水平。

  一、诊断与分期

  一)术前影像学检查

  根治性手术切除是胰腺癌患者获得长期生存的重要途径,然而胰腺癌发病隐蔽、进展快、恶性度高、早期诊断率低,80%以上患者诊断时肿瘤已无法根治性切除,因此对患者进行术前可切除性评估极为重要。胰腺CT即三期成像加胰腺薄层扫描CT的概念,在2010年《指南》(中国版)中已被提出,目前在国内大型胰腺癌诊疗中心得到广泛应用,其结合血管三维重建可以较清晰地显示肿瘤与血管的关系,预测肿瘤可切除性的准确率在80%左右,是目前胰腺癌术前可切除性评估的最佳方法【1】。此外,超声内镜、PET-CT、MRI、腹腔镜等也是胰腺癌术前检查的重要方法。2011年《指南》(中国版)较前版增加了MRI用于术前影像学评估,增强MRI可以用于对CT造影剂过敏的患者,同时还可作为CT的补充检查方法,更好地诊断胰外病变。同时,2011年《指南》(中国版)中更加详尽客观地阐述了PET-CT的作用,将旧版中“如果CT结果模棱两可,可考虑PET扫描”更新为“PET-CT扫描的作用仍不明确。在高危患者中,可在常规胰腺CT检查后考虑使用PET-CT扫描,以便检出胰腺外的转移灶。PET-CT不能代替高分辨率增强CT。”

  二)肿瘤标志物

  CA19-9是一种唾液酸Lewis-a血型抗原,通常在胰腺和肝胆系统疾病以及众多恶性肿瘤中表达并脱落,因此并无肿瘤特异性。然而其在血清中的表达水平有助于鉴别慢性胰腺炎和胰腺癌,同时也是胰腺癌术后监测的指标之一。2011年《指南》(中国版)中对CA19-9做出更详细的阐释,强调CA19-9存在假阳性和假阴性,即在良性胆道系统阻塞中可有升高,在Lewis抗原阴性的个体中会出现假阴性。同时还强调了术前作为基线的CA19-9值必须在胆道系统通畅和胆红素正常的情况下测得才具有临床意义。

  三)病理诊断

  胰腺癌在某些情况下与慢性胰腺炎、良性病变或胰腺神经内分泌肿瘤较难鉴别且治疗方案完全不同。细针穿刺的缺点是细胞数过少、穿刺位置不佳或其他因素造成假阴性。对于病理不能诊断胰腺癌但临床高度怀疑的患者,为避免辅助治疗对非肿瘤患者的损害,2011年英文版《指南》仍然坚持患者必须得到病理诊断才能进行辅助治疗。此外,还进一步强调了病理诊断在转移性胰腺癌、肿瘤未能切除者和拟行新辅助治疗者中的重要性,即对于诊断为转移性胰腺癌的患者,优先推荐获得转移灶的病理证实;在手术过程中发现不能行根治性切除时,对术前未行病理检查的患者增加了进行胰腺癌组织活检的要求;对于计划行新辅助治疗者,治疗前必须先获得病理诊断。然而根据我国现状,经我国专家讨论后,在2011年《指南》(中国版)中以脚标的形式提出:对于临床诊断或高度怀疑胰腺癌,经重复活检仍无法得到病理证实者,经过有资质的专家讨论和多科会诊,并取得患者或家属充分知情同意的情况下,可谨慎进行下一步治疗。从而使2011年《指南》(中国版)更加贴近我国国情,方便临床推广和应用。

  四)肿瘤分期

  肿瘤的精确分期对于指导治疗意义重大,随着近年来影像学的发展以及对可疑转移灶腹腔镜探查活检率的提高,转移性胰腺癌的诊断率逐年提高。因此,2011年《指南》(中国版)采用了美国癌症联合委员会(AJCC)胰腺癌TNM分期(2010)标准。较2010年《指南》(中国版)中采用的AJCC胰腺癌TNM分期(2002)标准,新版TMN分期删除了原M分期中的“MX:不能确定有无转移”,从而使肿瘤分期更加完善。

  五)多学科评估

  胰腺癌恶性程度高、进展快、单一治疗效果不佳,因此优化胰腺癌诊治流程,建立胰腺癌绿色诊疗通道极为重要。2011年《指南》(中国版)新增“多学科评估”并加注脚标“理想情况下,多学科评估应包括外科、影像科、肿瘤内科、肿瘤放射科和病理科的专业评估。”力求为患者做出全面快速的评估,制定出包括手术在内的综合治疗方案。

  二、外科治疗

  一)可切除性评估与新辅助治疗

  基于术前对肿瘤与相邻血管的关系、有无远处转移等评估,胰腺癌可分为以下三类:(1)可切除;(2)可能切除(肿瘤累及周围结构,获得R0切除风险大);(3)不可切除(局部晚期或远处转移)。术前可切除性评估的目的在于更好地选择患者进行根治性手术,增加R0切除率。可能切除的胰腺癌患者手术获得R0切除风险较大。有研究证明,新辅助治疗安全、有效【2-3】,2011年《指南》(中国版)在新辅助治疗项目中新增脚标“在手术量较大的中心内,大多数NCCN机构倾向于对可能切除性胰腺癌患者行新辅助治疗”,加大了对新辅助治疗的推荐力度。同时还将胰腺CT加入新辅助治疗后再评估检查项目,更准确地判断疗效,并明确推荐新辅助治疗前通过超声内镜引导下细针穿刺(EUS-FNA)获取病理诊断,以期降低因其他经皮活检所致的腹膜种植转移。

  二)关于术前减黄

  约70%的胰头癌患者以梗阻性黄疸为首发症状【4】。目前临床中主要用经皮肝穿刺胆道引流术(PTCD)、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)支架植入等方法进行术前减黄,前者主要用于解除胆管近端梗阻或胆道梗阻严重的黄疸,后者主要用于解除胆管中远端梗阻,然而两种方法均可出现胆漏、出血、感染、再梗阻等并发症。关于术前减黄的必要性一直存在争论,支持者认为术前减黄可改善肝功能从而降低手术并发症的发生率;反对者则认为术前减黄拖延了手术时机并且可能增加并发症的发生率,延长患者住院时间。经过权衡各方面证据,2011年《指南》(中国版)仍推荐患者在出现胆管炎、发热或可能切除性胰腺癌患者接受新辅助治疗时进行术前胆道引流。

  三)手术方式及范围

  1、是否保留幽门:与传统的Whipple手术相比,保留幽门的胰十二指肠切除术(PPPD)保留了幽门和近端十二指肠。PPPD减少了手术创伤,有报道认为PPPD可减少术后倾倒综合征、脂肪泻、吻合口溃疡等并发症,且不增加术后胃排空障碍的发生率。但需指出的是,保证肿瘤的R0切除是选择手术方式的前提,因此PPPD手术适应证应严格掌握,当肿瘤已经侵犯十二指肠或者第5、6组淋巴结时应选择Whipple手术而非PPPD。

  2、肠系膜上-门静脉切除重建:由于解剖位置毗邻,胰头癌易于侵犯门静脉系统。为获得肿瘤的R0切除,胰十二指肠切除联合门静脉系统切除重建被逐步应用于临床。术前影像学疑诊为血管侵犯者实际上并非均是血管受累,其中一部分患者为炎性粘连,如放弃切除,将使这部分患者失去根治机会。即使确有静脉受累,来自德国和美国的研究均证实联合血管切除术安全可行,效果良好【5-6】。因此,2011年《指南》(中国版)仍推荐对于适当的患者谨慎地进行联合肠系膜上-门静脉切除重建术。

  3、淋巴结清扫范围:20世纪许多医疗中心提出了扩大淋巴结清扫的概念,然而范围并不统一。目前较一致的胰十二指肠切除扩大淋巴结清扫范围包括:胰周淋巴结、从右肾门至腹主动脉左侧边界之间淋巴结和从门静脉至肠系膜下动脉发出部位之间淋巴结。关于扩大淋巴结清扫的意义及并发症,多数研究认为其不能改善患者预后而对是否增加胰漏、术后胃排空障碍等术后并发症观点不一。因此,2011年《指南》(中国版)仍不推荐常规进行扩大淋巴结清扫。

  三、术后辅助治疗

  2011年《指南》(中国版)提升了氟尿嘧啶类药物(氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨)在胰腺癌治疗中的地位,指出术后若考虑行全身化疗+同步放化疗,建议选择基于5-FU或吉西他滨的同步放化疗;放化疗前或后行5-FU+亚叶酸钙(LV)或吉西他滨全身化疗;若行单纯辅助化疗,相比2010年《指南》(中国版)删除了优先行吉西他滨治疗的推荐。同时,2011年《指南》(中国版)将吉西他滨和5-FU+LV的推荐均从2A类提升为1类。

  四、局部晚期和转移性胰腺癌的化疗

  2011年《指南》(中国版)明确定义了“体力状态良好”的概念,为临床工作提供了统一标准。具体为:(1)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0~1分且疼痛控制良好;(2)胆道支架引流通畅;(3)营养摄入充足。对于体力状态良好者,2011年《指南》(中国版)增加了FOLFIRINOX(1类)【7】和卡培他滨(2A类)治疗的推荐;对于一线治疗后进展但体力状态仍良好的患者,仍应进行积极治疗。由于欧洲胰腺癌研究组(ESPAC)-3试验【8】显示,对于局部晚期和转移性胰腺癌,吉西他滨和5-FU可互为一线、二线治疗方案,序贯使用这两种方案,可使患者获得较长的生存期。因此,2011年《指南》(中国版)对于挽救治疗(二线治疗)方案,增加了以下建议:若既往接受过基于吉西他滨的化疗,可选用基于5-FU的化疗方案;若既往接受过基于5-FU的化疗,可选用基于吉西他滨的化疗方案。在挽救治疗失败后,新增参加临床试验的选择。同时,对于术后发生远处转移且距离辅助治疗结束时间>6个月的患者,除选择原方案全身化疗外,2011年《指南》(中国版)还增加了“更换全身化疗”作为治疗选择,从而加强了对于局部晚期和转移性胰腺癌的治疗。

  经过胰腺学界同道们孜孜不倦的努力,尽管我们目前已在胰腺癌诊断和治疗方面取得了一些成绩,但胰腺癌的手术切除率和5年生存率在过去20年中并无明显变化,胰腺癌仍被称为“21世纪医学的顽固堡垒”。2011年《指南》(中国版)实时更新了国际最新研究成果并更加符合我国国情,为临床胰腺癌治疗工作提供了指引。随着2011年《指南》(中国版)的推广,更多的患者将得到更加规范化的治疗,我国胰腺癌诊治水平也将进一步提升。蜀道高绝,可以令人抚膺长叹,但同样可以激起勇者豪迈的斗志,我等中华胰腺学界的同道们必将继续努力,为最终攻克“21世纪医学的顽固堡垒”而奋斗终身。

参考文献

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  2. Katz MH, Pisters PW, Evans DB, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: the importance of this emerging stage of disease. J Am Coll Surg. 2008 May;206(5):833-46.
  3. Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, et al. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med. 2010 Apr 20;7(4):e1000267.
  4. Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 29;362(17):1605-17.
  5. Müller SA, Hartel M, Mehrabi A, et al. Vascular resection in pancreatic cancer surgery: survival determinants. J Gastrointest Surg. 2009 Apr;13(4):784-92.
  6. Tseng JF, Raut CP, Lee JE, et al. Pancreaticoduodenectomy with vascular resection: margin status and survival duration. J Gastrointest Surg. 2004 Dec;8(8):935-49.
  7. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. Randomized phase III trial comparing FOLFIRINOX (F: 5FU/leucovorin [LV], irinotecan [I], and oxaliplatin [O]) versus gemcitabine (G) as first-line treatment for metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPA): Preplanned interim analysis results of the PRODIGE 4/ACCORD 11 trial. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15_suppl):4010.
  8. Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial. JAMA. 2010 Sep 8;304(10):1073-81.

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